Un metodo nuovo, semplice e accessibile crea potenza

UNIVERSITY PARK, PA — Strutture chimiche chiamate ciclopropani possono aumentare la potenza e perfezionare le proprietà di molti farmaci, ma i metodi tradizionali per creare questa struttura funzionano solo con determinate molecole e richiedono ingredienti altamente reattivi, potenzialmente esplosivi. Ora, un team di ricercatori della Penn State ha identificato e dimostrato un modo sicuro, efficiente e pratico per creare ciclopropani su un’ampia varietà di molecole utilizzando un processo chimico precedentemente non descritto. Con ulteriori sviluppi, il nuovo metodo—descritto in un articolo pubblicatosulla rivista Science – potrebbe trasformare il modo in cui questo importante processo avviene durante lo sviluppo e la creazione di farmaci.

I ciclopropani sono una caratteristica chiave di molti farmaci attualmente approvati dalla Food and Drug Administration statunitense, compresi quelli usati per trattare il COVID-19, l’asma, l’epatite C e l’HIV/AIDS. Queste strutture possono aumentare la potenza di un farmaco, alterarne la capacità di dissolversi nel corpo, minimizzare le sue interazioni con bersagli non previsti e altrimenti ottimizzare le prestazioni. I ciclopropani sono un anello di tre atomi di carbonio collegati, con un carbonio attaccato al resto della molecola del farmaco e gli altri due attaccati ciascuno a due atomi di idrogeno.

"I ciclopropani sono un componente essenziale di molti farmaci e aggiungerli ai farmaci candidati può essere una parte importante del processo di scoperta dei farmaci", ha affermato Ramesh Giri, professore di chimica all'Eberly College of Science della Penn State e leader del gruppo di ricerca. “Gli sforzi precedenti per migliorare la creazione di ciclopropani si sono concentrati sull’alterazione di un percorso meccanicistico devoluto più di 60 anni fa. Ci siamo avvicinati a questo problema da una prospettiva diversa e abbiamo identificato un percorso completamente nuovo che è semplice, pratico e ampiamente applicabile”.

Il nuovo metodo trasforma una struttura chimica specifica su composti chiamati alcheni, utilizzati nella sintesi di molte molecole, in ciclopropani. Il metodo si avvale della “chimica radicale”, in cui le fasi intermedie delle reazioni lasciano alcuni atomi di carbonio con elettroni spaiati chiamati radicali liberi che spingono in avanti la reazione. Questo metodo specifico utilizza la luce visibile per avviare la reazione e utilizza ingredienti chimici comuni, incluso l'ossigeno.

I metodi tradizionali per creare ciclopropani richiedono ingredienti altamente reattivi e difficili da reperire e devono essere condotti in condizioni controllate, e i composti risultanti hanno spesso una durata di conservazione molto breve. Questi ingredienti instabili sono fondamentali per produrre un composto intermedio nel processo chiamato carbene, un atomo di carbonio altamente reattivo con due elettroni spaiati. Il nuovo metodo bypassa completamente l'intermedio carbene, producendo gli elettroni spaiati uno alla volta come radicali.

"Tutti gli ingredienti utilizzati in questo percorso sono disponibili in commercio o facili da creare in laboratorio e non richiedono particolari precauzioni di sicurezza e il prodotto finale può essere conservato per periodi prolungati", ha affermato Giri. “Possiamo aggiungere tutti gli ingredienti insieme in un’unica miscela mentre siamo esposti all’aria con solo il 10% di ossigeno, e si procede in un unico passaggio. La reazione è così semplice e sicura che stiamo addirittura pianificando di includerla come parte di un laboratorio di chimica universitario”.

Un altro limite dei metodi tradizionali è che generalmente non funzionano con molecole complesse. Per questo motivo, i ciclopropani vengono generalmente installati all'inizio della sintesi quando la molecola è meno complessa, ma i passaggi successivi possono causare l'apertura dell'anello e i tentativi successivi di creare derivati ​​della molecola richiederebbero il ritorno a quei primi passaggi. Utilizzando il nuovo metodo, i ricercatori hanno trasformato con successo una varietà di alcheni con un’ampia gamma di complessità in ciclopropani, compresi composti farmaceuticamente rilevanti come l’estrone steroide, la penicillina e la vitamina B.

"Abbiamo esplorato l'intera gamma di complessità molecolare che le persone potrebbero incontrare durante la sintesi dei farmaci", ha affermato Giri. “In alcuni casi, i metodi tradizionali potrebbero essere in grado di sviluppare lo stesso prodotto finale ma in molte più fasi. In altri casi, i metodi tradizionali non sarebbero in grado di creare questi prodotti, perché gli alcheni di partenza sono troppo sensibili o troppo complessi. Il nuovo metodo non solo è più sicuro, più efficiente e più pratico, ma ha una gamma di applicazioni più ampia rispetto ai metodi tradizionali”.