Gli scienziati di Città della Speranza sviluppano una chemioterapia mirata in grado di uccidere tutti i tumori solidi nella ricerca preclinica

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01 agosto 2023, 11:00 ET

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Una piccola molecola sperimentale sviluppata dalla Città della Speranza interrompe selettivamente la replicazione e la riparazione del DNA nelle cellule tumorali, lasciando inalterate le cellule sane, riporta un nuovo studio.

LOS ANGELES, 1 agosto 2023 /PRNewswire/ -- I ricercatori di City of Hope, una delle più grandi organizzazioni di ricerca e cura del cancro negli Stati Uniti, hanno pubblicato oggi un nuovo studio che spiega come hanno assunto una proteina una volta ritenuta troppo impegnativa per la terapia mirata, l’antigene nucleare delle cellule proliferanti (PCNA), e ha sviluppato una chemioterapia mirata che sembra annientare tutti i tumori solidi nella ricerca preclinica. Mentre gli scienziati continuano a studiare i meccanismi fondamentali che fanno sì che questa pillola antitumorale funzioni nei modelli animali, notano che è in corso uno studio clinico di Fase 1 che testa la terapia sviluppata da Città della Speranza negli esseri umani.

La maggior parte delle terapie mirate si concentra su un unico percorso, che consente al cancro astuto di mutare e alla fine diventare resistente, ha affermato Linda Malkas, Ph.D., professoressa presso il Dipartimento di diagnostica molecolare e terapeutica sperimentale della Città della Speranza e professoressa di MT & BA Ahmadinia in Molecular Oncologia. Tuttavia, la pillola antitumorale che Malkas ha sviluppato negli ultimi due decenni, AOH1996, prende di mira una variante cancerosa del PCNA, una proteina che nella sua forma mutata è fondamentale nella replicazione del DNA e nella riparazione di tutti i tumori in espansione.

"Il PCNA è come un importante hub del terminal di una compagnia aerea contenente più gate di aerei. I dati suggeriscono che il PCNA è alterato in modo univoco nelle cellule tumorali e questo fatto ci ha permesso di progettare un farmaco che prende di mira solo la forma di PCNA nelle cellule tumorali. La nostra pillola antitumorale è come una tempesta di neve che chiude un hub chiave di una compagnia aerea, chiudendo tutti i voli in entrata e in uscita solo su aerei che trasportano cellule tumorali", ha affermato Malkas, autore senior del nuovo studio pubblicato oggi su Cell Chemical Biology. "I risultati sono stati promettenti. AOH1996 può sopprimere la crescita del tumore come monoterapia o trattamento combinato in modelli cellulari e animali senza provocare tossicità. Il chemioterapico sperimentale è attualmente in uno studio clinico di Fase 1 sugli esseri umani presso City of Hope."

AOH1996 è stato efficace nella ricerca preclinica nel trattamento di cellule derivate da tumori al seno, alla prostata, al cervello, alle ovaie, al collo dell'utero, alla pelle e ai polmoni ed è concesso in licenza esclusiva da City of Hope a RLL, LLC, una società di biotecnologie di cui Malkas ha co-fondato e detiene interessi finanziari In.

I ricercatori hanno testato AOH1996, una piccola molecola inibitore del PCNA, in più di 70 linee cellulari tumorali e in diverse cellule normali di controllo. Hanno scoperto che AOH1996 uccide selettivamente le cellule tumorali interrompendo il normale ciclo riproduttivo cellulare. Prende di mira qualcosa chiamato conflitto di replicazione della trascrizione, che si verifica quando i meccanismi responsabili dell’espressione genetica e della duplicazione del genoma si scontrano. La terapia sperimentale ha impedito alle cellule con DNA danneggiato di dividersi nella fase G2/M e di produrre una copia del DNA difettoso nella fase S. Di conseguenza, AOH1996 ha causato la morte delle cellule tumorali (apoptosi), ma non ha interrotto il ciclo riproduttivo delle cellule staminali sane.

"Nessuno ha mai preso di mira il PCNA come agente terapeutico perché era considerato 'indrogabile', ma chiaramente City of Hope è stata in grado di sviluppare un medicinale sperimentale per un bersaglio proteico impegnativo", ha affermato Long Gu, Ph.D., autore principale dello studio. lo studio e un professore di ricerca associato presso il Dipartimento di diagnostica molecolare e terapeutica sperimentale presso il Beckman Research Institute di City of Hope. "Abbiamo scoperto che il PCNA è una delle potenziali cause dell'aumento degli errori di replicazione dell'acido nucleico nelle cellule tumorali. Ora che conosciamo l'area problematica e possiamo inibirla, scaveremo più a fondo per comprendere il processo per sviluppare farmaci antitumorali più personalizzati e mirati. "

È interessante notare che gli esperimenti hanno dimostrato che la pillola sperimentale rende le cellule tumorali più suscettibili agli agenti chimici che causano danni al DNA o ai cromosomi, come il farmaco chemioterapico cisplatino, suggerendo che AOH1996 potrebbe diventare uno strumento utile nelle terapie combinate e per lo sviluppo di nuovi chemioterapici. .